Pocos dioses prehispánicos pueden competir con Mictlantecuhtli, en su relevancia dentro del panteón mesoamericano.
Es una de las figuras de mayor aparición en códices y esculturas de los tiempos prehispánicos. Resulta inconfundible su representación como una presencia esquelética o descarnada, incluso en creaciones artísticas del periodo preclásico en Izapa y Tlatilco.
Con la importante excepción de Teotihuacan, en donde las representaciones del señor de la muerte son escasas, durante el periodo Clásico, los dioses del inframundo y sus símbolos, adoptan maneras ortodoxas, y son reproducidas con abundancia. Por ejemplo, los mayas, durante este mismo periodo, dejan ver en su escultura mandíbulas, calaveras, huesos cruzados y los llamados "ojos de la noche" y el "signo de división", estos últimos símbolos, muy relacionados con la muerte. No mucho después, el dios A y los dioses B, D y E, todos ellos vinculados con el mundo de los muertos, fueron presencias recurrentes dentro de los códices mayas.
No obstante, fue en la cultura mexica en donde el simbolismo de Mictlantecuhtli se dejó sentir con toda su rotundidad e impacto estético. Para los aztecas, Mictlantecuhtli era al mismo tiempo la muerte corporal, la finalización de la vida, y por ello, era representado con las pálidas facciones y las posturas de los individuos fenecientes. Pero también era una figura que provocaba el temor de los creyentes y un culto tan fervoroso y respetuoso, que perduró durante mucho tiempo.
Es importante mencionar que Mictlantecuhtli, al cual también se le nombraba como Ixpúztec "rostro quebrado", Tzontémoc "el que baja de cabeza" y Nextepehua "esparcidor de cenizas", no era el único dios de la muerte al cual le rendían culto los aztecas. Aun cuando su importancia era menor con respecto al señor de los muertos, también se veneraban a otras deidades, como Yoalcíhuatl, Chalmecacíhuatl, Yoaltecuhtli, Chalmécatl, Acolmiztli, Acolnahuácatl y Mictecacíhuatl.
El calendario de los mexicas, nos ofrece una muestra evidente de la importancia que tenía Mictlantecuhtli, en la vida cotidiana de los nahuas prehispánicos. En el ciclo azteca de 365 días, existían varias fechas dedicadas a Mictlantecuhtli, por ejemplo, los días, Itzcuintliy el1 Técpatl. Así como también la fiesta de Miccailhuitontli y Huey Miccaílhuitl.
Más allá de cualquier otra referencia en el imaginario mexica, predominaba en ella, la imagen siniestra del dios Mictlantecuhtli, en representaciones de figuras semidescarnadas y garras amenazantes y vinculado a animales como el búho, el murciélago, el ciempiés y la araña.